Infezione da Papillomavirus

Da gennaio del 2008 le bambine nate nel 1996, che compiranno entro i dodici mesi successivi il dodicesimo anno di età, potranno sottoporsi alla vaccinazione contro il papillomavirus (HPV).
La vaccinazione anti HPV sarà consigliata, ma non obbligatoria, per tutte le donne di età compresa tra i 12 e i 25 anni, ma in questa prima campagna la gratuità del vaccino sarà garantita soltanto alle bambine di dodici anni: 280 mila ragazze.
Le donne che hanno un’età compresa tra i 13 e i 25 anni potranno ricorrere alla vaccinazione individuale: il vaccino può essere acquistato in farmacia a proprie spese.

Vaccinazione contro il papillomavirus: i benefici ed i rischi non sono ancora completamente noti

Non esistono ad oggi studi pubblicati che dimostino che il vaccino sia in grado di offrire una protezione per un’altra dozzina di sierotipi di HPV, associati al tumore della cervice. Inoltre il vaccino anti-PHV non è terapeutico, cioè non è in grado di fornire protezione nelle donne già infettate con il virus.

Vaccinazione anti-HPV - Il caso Gardasil: necessità o interesse?

Il New York Times ha dedicato un articolo al caso Gardasil, il vaccino antipapillomavirus che dovrebbe essere somministrato alle adolescenti con l’obiettivo di prevenire le infezioni da virus HPV, alcune delle quali sarebbero associate a sviluppo di tumore della cervice uterina.
La società produttrice di Gardasil, Merck & Co, sostiene la tesi che è necessario effettuare il più rapidamente possibile la vaccinazione per debellare la malattia.
Le associazioni dei consumatori sostengono che la vaccinazione non è necessaria, perché l’incidenza di carcinoma alla cervice è bassa. Negli USA, su una popolazione superiore ai 250 milioni di abitanti, i nuovi casi di tumore alla cervice sarebbero 9.710 e 3.700 le donne che muoiono, ogni anno (dati FDA).
In Italia, ogni anno, si contano 3.500 nuovi casi di carcinoma con circa 1.000 morti (dati ISS).

L’obiettivo che si prefigge Merck è quello di indurre i legislatori a rendere obbligatoria la vaccinazione, in modo da vendere quantità più elevate di vaccino.
La mancata obbligatorietà avrebbe come conseguenza un numero decisamente più basso di vaccinazioni e minori guadagni.
Per raggiungere il proprio scopo, Merck & Co sta esercitando una forte azione di lobby. Merck ha finanziato in modo particolare l’associazione Women in Government, che raccoglie le donne legislatrici in modo bipartisan.

Negli ultimi 2 anni, Women Government ha tenuto cene e conferenze per tutti gli Stati Uniti promuovendo la lotta contro il tumore della cervice uterina.
Contro la vaccinazione anti-HPV, si sono schierati gli attivisti contrari all’impiego del vaccino, gruppi religiosi e associazioni dei consumatori.
Gli attivisti anti-vaccino sostengono che la sicurezza del vaccino nel lungo periodo non è stata dimostrata, così come non è noto per quanto tempo il vaccino conferisce immunità contro i tipi virali per i quali il vaccino è stato realizzato.

I gruppi religiosi temono che, essendo l’infezione da HPV una malattia sessualmente trasmessa, l’uso del vaccino possa favorire l’attività sessuale delle ragazze.
La protesta dell’associazione dei consumatori è rivolta soprattutto sull’obbligatorietà della vaccinazione.
Un altro argomento di discussione è il costo del vaccino Gardasil che negli Stati Uniti, costa 360 dollari per 3 iniezioni.
Secondo gli analisti, il mercato dell’infezione da HPV potrebbe produrre ricavi per 5 miliardi di dollari/anno, e Merck è in pole position.
Gli enormi interessi economici che stanno alla base della vaccinazione anti-HPV potrebbero spiegare il pressing di Merck sui politici per l’obbligatorietà della vaccinazione.

Sulla propensione di alcuni politici a rendere obbligatoria la vaccinazione anti-HPV, alcune persone ritengono che la concessione dell’obbligatorietà sarebbe un modo per risarcire Merck dalla perdita del Vioxx, il farmaco antinfiammatorio ritirato nel 2004 perché causa di gravi eventi avversi cardiovascolari.
Il vaccino, per esercitare la propria attività protettiva, deve essere somministrato a ragazze che non hanno avuto rapporti sessuali.

L’infezione da HPV è molto frequente nella popolazione con una stima di oltre il 75% delle donne sessualmente attive infettate dal virus HPV nel corso della vita.
La storia naturale dell’infezione è condizionata dall’equilibrio che si instaura tra ospite e virus HPV con tre possibili evoluzioni: regressione, persistenza e progressione.
La maggior parte delle infezioni da papillomavirus (70-90%) è transitoria.
La persistenza dell’infezione virale è una condizione per l’evoluzione verso il tumore.

L’insorgenza del tumore è anche favorita dal particolare tipo di virus HPV (i tipi 16 e 18 sono oncogenici), dall’alto numero di partner sessuali, dal fumo di sigaretta e dalla coinfezione con altre malattie infettive sessualmente trasmesse.
Di norma, il tempo che intercorre tra l’infezione da HPV e lo sviluppo di lesioni precancerose è di 5 anni, mentre lo sviluppo del tumore può richiedere decenni.
Il Pap-test è in grado di individuare le lesioni e di prevenire il tumore.

Fonte: 1) The New York Times, 2007; 2) EpiCentro ISS, 2007

Gardasil, vaccino anti papillomavirus

Informazioni cliniche

Indicazioni terapeutiche
Gardasil è un vaccino per la prevenzione della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3), del carcinoma del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) e delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate dal Papillomavirus Umano (HPV) tipi 6, 11, 16 e 18.
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.
L’efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi.

Posologia e modo di somministrazione
La vaccinazione primaria consiste di 3 dosi distinte da 0,5 ml, somministrate in accordo con la seguente schedula: 0, 2, 6 mesi.
Ove sia necessaria una schedula vaccinale alternativa, la seconda dose deve essere somministrata almeno 1 mese dopo la prima dose, e la terza dose almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno.
Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.

Gardasil non è raccomandato per l’impiego nei bambini di età inferiore ai 9 anni, poiché i dati di immunogenicità, sicurezza ed efficacia in questa fascia di età non sono sufficienti.
Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia.
Gardasil non deve essere iniettato per via intravascolare. Le somministrazioni per via sottocutanea e intradermica non sono state studiate e, pertanto, non sono raccomandate.

Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil.
La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta.
Tuttavia la presenza di un’infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o un lieve rialzo febbrile, non rappresenta una controindicazione all’immunizzazione.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento medico deve essere sempre prontamente disponibile in caso di una rara reazione anafilattica a seguito della somministrazione del vaccino. Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.
Gardasil proteggerà soltanto contro le patologie causate da HPV tipi 6, 11,16 e 18. Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse.

Gardasil non ha mostrato di avere effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del carcinoma del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate con il papillomavirus umano.
La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. Poiché nessun vaccino è al 100% efficace e poiché Gardasil non protegge contro i tipi HPV non contenuti nel vaccino o contro infezioni preesistenti da HPV, l’abituale screening del collo dell’utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali.
Non vi sono dati disponibili riguardo all’impiego di Gardasil nei soggetti con una risposta immunitaria ridotta.

I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all’impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, ad infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino.
Gardasil deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poichè in questi soggetti può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare. La durata della protezione conferita non è attualmente nota. Un’efficacia protettiva prolungata è stata osservata per un periodo di 4 anni e mezzo dopo il completamento del ciclo di 3 dosi. Sono in corso studi di follow-up a più lungo termine.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue umano nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino.

Uso con altri vaccini
La somministrazione concomitante (in siti diversi di iniezione per i vaccini iniettabili) di Gardasil con il vaccino dell’epatite B (ricombinante) non interferisce con la risposta immunitaria ai tipi di HPV. La risposta al vaccino dell’epatite B è stata in qualche misura ridotta per quanto concerne le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMTs). Il significato clinico di questa osservazione non è stato stabilito. I tassi di sieroprotezione (proporzione di soggetti che raggiungono un livello sieroprotettivo anti-HBs maggiore o uguale a 10 mUI/ml) non hanno subito modifiche (96,5% per la vaccinazione concomitante e 97,5% per il vaccino dell’epatite B somministrato da solo).
La somministrazione concomitante di Gardasil con altri vaccini, diversi da quello dell’epatite B (ricombinante), non è stata studiata.

Uso con i contraccettivi ormonali
Nel corso degli studi clinici, il 57,5% delle donne (di età compresa tra 16 e 26 anni) che hanno ricevuto Gardasil faceva uso di contraccettivi ormonali. L’uso di contraccettivi ormonali non sembra abbia influenzato la risposta immunitaria a Gardasil.

Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in stato di gravidanza. Tuttavia, durante il programma di sviluppo clinico pre-registrativo, 2.266 donne (di cui 1.115 avevano ricevuto il vaccino e 1.151 il placebo) hanno presentato almeno una gravidanza. Nel complesso, la parte di gravidanze con esito negativo è stata paragonabile nelle donne che avevano ricevuto Gardasil ed in quelle che avevano ricevuto il placebo. Per le gravidanze con inizio stimato nei 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati osservati 5 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Gardasil rispetto a 0 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.

Nelle gravidanze con inizio dopo i 30 giorni successivi alla vaccinazione, sono stati invece osservati 10 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto Gardasil rispetto a 16 casi di anomalia congenita nel gruppo che aveva ricevuto placebo.
Le tipologie di anomalie osservate sono state consistenti con quelle generalmente osservate nelle gravidanze di donne di età compresa tra i 16 ed i 26 anni.
Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti pericolosi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale.
I dati sulla somministrazione di Gardasil durante la gravidanza non hanno fornito alcuna segnalazione relativamente alla sicurezza di impiego. Tuttavia, tali dati sono insufficienti per raccomandare l’uso di Gardasil durante la gravidanza. La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata a dopo il completamento della gravidanza.

Nel corso degli studi clinici, durante il periodo di vaccinazione, un totale di 995 madri in allattamento ha ricevuto Gardasil o placebo. L’incidenza di reazioni avverse nelle madri e nei lattanti è stata paragonabile tra il gruppo che aveva ricevuto il vaccino e quello che aveva ricevuto placebo. Inoltre, l’immunogenicità del vaccino è stata paragonabile tra le madri in allattamento e le donne che non erano in allattamento durante la somministrazione del vaccino.

Gardasil può essere somministrato a donne in allattamento.

Effetti indesiderati
Nel corso di 5 studi clinici (di cui 4 controllati con placebo), i soggetti arruolati hanno ricevuto Gardasil o placebo nel giorno dell’arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi dall’arruolamento.
Pochi soggetti (0,2%) hanno interrotto la sperimentazione a causa di reazioni avverse.
La sicurezza è stata valutata, sia per l’intera popolazione in studio (4 studi) che per un sottogruppo predefinito della popolazione in studio (1 studio), sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione (VRC - vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil o di placebo. I soggetti che sono stati monitorati sulla base della sorveglianza effettuata tramite la scheda di vaccinazione VRC includevano 6.160 soggetti che avevano ricevuto Gardasil (di cui 5.088 donne di età compresa tra 9 e 26 anni e 1.072 maschi di età compresa tra 9 e 15 anni, al momento dell’arruolamento) e 4.064 soggetti che avevano ricevuto placebo.

Le seguenti reazioni avverse correlate al vaccino sono state osservate nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil con una frequenza almeno pari all’1,0% ed inoltre con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata nei soggetti che hanno ricevuto placebo. 
Le reazioni sono state raggruppate per frequenza in accordo alla seguente convenzione: molto comuni (maggiori o uguali a 1/10); comuni (maggiori o uguali a 1/100, minori di 1/10); non comuni (maggiori o uguali a 1/1.000, minori di 1/100); rari (maggiori o uguali a 1/10.000, minori di 1/1.000); molto rari (minori di 1/10.000).
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione - Molto comune: piressia; molto comune: al sito di iniezione: eritema, dolore e gonfiore; comune: al sito di iniezione: sanguinamento, prurito.

Inoltre, nel corso degli studi clinici, sono state osservate, con una frequenza inferiore all’1%, reazioni avverse che sono state ritenute correlate al vaccino o al placebo dagli sperimentatori:

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino - Molto raro: broncospasmo
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo - Rari: orticaria.

Sette casi (0,06%) di orticaria sono stati riportati nel gruppo Gardasil e 17 casi (0,18%) sono stati osservati nel gruppo placebo contenente l’adiuvante.
Nel corso degli studi clinici, i soggetti facenti parte della popolazione valutata per la sicurezza di impiego hanno segnalato ogni nuova situazione clinica durante il periodo di follow-up fino a 4 anni. Nell’ambito di 11.813 soggetti che hanno ricevuto Gardasil e 9.701 soggetti che hanno ricevuto placebo, sono stati riportati 8 casi di artrite non specifica, di cui 6 nel gruppo Gardasil e 2 nel gruppo placebo.

Efficacia
Gardasil è un vaccino quadrivalente ricombinante non infettante preparato da particelle simili al virus (VLPs) dalla proteina capsidica maggiore L1 del papillomavirus umano (HPV) tipi 6, 11, 16 e 18 altamente purificate.
Le VLPs non contengono DNA virale, non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia.
L’HPV infetta soltanto l’uomo, ma gli studi sugli animali con papillomavirus analoghi suggeriscono che l’efficacia dei vaccini L1 VLP sia mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.

Dei tipi HPV contenuti nel vaccino:

• l’HPV 16 e 18 sono responsabili di circa il 70% dei casi di displasia del collo dell’utero di alto grado (CIN 2/3) e di adenocarcinoma in situ (AIS), e di circa il 70% dei casi di displasia della vulva di alto grado (VIN 2/3) nelle giovani donne in premenopausa. HPV 16 e 18 sono anche responsabili della maggioranza delle lesioni squamose di alto grado della vagina (VaIN 2/3). Altri tipi di HPV non contenuti nel vaccino sono responsabili del restante 20-30% dei casi di CIN 2/3, VIN 2/3 e VaIN 2/3. CIN 3 è considerato un precursore diretto del carcinoma invasivo del collo dell’utero. VIN 3 è un importante fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della vulva nelle giovani donne in premenopausa infettate dai tipi di HPV oncogeni;

• l’HPV 6 e 11 sono responsabili di circa il 90% dei casi di condilomi genitali;

• l’HPV 6, 11, 16 e 18 sono responsabili per una quota variabile dal 35 al 50% di CIN1 o displasia di basso grado del collo dell’utero.

L’efficacia del Gardasil è stata valutata in 4 studi clinici di Fase II e III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che includevano un totale di 20.541 donne di età compresa tra 16 e 26 anni che sono state arruolate e vaccinate senza effettuare uno screening preliminare per la presenza di una infezione da HPV.
Gli endpoint di efficacia primaria includevano le lesioni della vulva e della vagina (condilomi genitali, VIN, VaIN) correlati all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18 e il CIN di qualunque grado (Protocollo 013, Future I), il CIN 2/3 e l’adenocarcinoma in situ (AIS) correlati all’HPV 16 o 18 (Protocollo 015, FUTURE II), l’infezione persistente correlata all’HPV di tipo 6, 11, 16 e 18 (Protocollo 007) e l’infezione persistente correlata all’HPV 16 (Protocollo 005). Come marker clinico surrogato del carcinoma del collo dell’utero è stata utilizzata negli studi clinici la Neoplasia Intraepiteliale Cervicale (CIN) di grado 2/3 (displasia di grado da moderato ad alto).

Efficacia della profilassi
Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate nella popolazione per protocollo (PPE Perprotocol Efficacy) (n = tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, nessuna deviazione maggiore dal protocollo di studio e naïve nei confronti dei relativi tipi di HPV prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7)). L’efficacia è stata misurata a partire dalla visita al mese 7.
Complessivamente il 73% dei soggetti erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per tutti e 4 i tipi di HPV.

Efficacia nei soggetti naïve ai tipi HPV contenuti nel vaccino
L’efficacia di Gardasil contro CIN (1, 2, 3) o AIS correlati all’HPV di tipo 6-, 11-, 16-, 18-, è stata del 100% nel Protocollo 013 dove era un endpoint primario e del 95,2% nei protocolli combinati insieme.
L’efficacia di Gardasil contro le CIN 1 correlate all’HPV 6, 11, 16 e 18 è stata del 100% nel Protocollo 013 e nell’analisi combinata è stata del 93,1%.
In un’analisi integrata (Protocolli 007, 013, 015), l’efficacia di Gardasil contro le lesioni della vulva di alto grado (VIN 2/3) correlate all’HPV tipi 6, 11, 16 o 18 è stata del 100%.

L’efficacia del vaccino contro le lesioni vaginali di alto grado (VaIN 2/3) non ha raggiunto una significatività statistica. In tutto vi sono stati 8 casi di VIN 2/3 e 5 casi di VaIN 2/3, tutti osservati nel gruppo placebo.
Sulla base di una definizione a 12 mesi di infezione persistente (ad esempio almeno 2 campioni positivi nell’arco di un intervallo minimo di 12 mesi), l’efficacia contro l’infezione persistente da HPV 16 è stata del 93,3% nel Protocollo 005. Nel Protocollo 007, l’efficacia di Gardasil contro l’infezione persistente da HPV 16 o 18 è stata del 100%. Vi sono stati sei casi di infezione persistente da HPV 16 e due casi di infezione persistente da HPV 18 tutti nel gruppo placebo.

Efficacia nei soggetti con infezione in corso o prima dell’infezione
Non vi è stata evidenza di protezione dalla patologia causata dai tipi di HPV per i quali i soggetti erano positivi alla PCR e/o sieropositivi al basale. Tuttavia, gli individui che erano stati già infettati con uno o più tipi di HPV contenuti nel vaccino prima della vaccinazione sono risultati protetti dalla patologia clinica causata dagli altri tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Reazioni avverse
In 5 studi, di cui 4 controllati con placebo, il vaccino anti-papillomavirus umano Gardasil è stato somministrato al momento dell’arruolamento e dopo circa 2 e 6 mesi.
La percentuale dei drop-out per il presentarsi di effetti indesiderati è risultata bassa (0.1%).

Reazioni avverse comuni associate al vaccino
Gli effetti indesiderati che si sono manifestati con una frequenza dell’1% o più nei soggetti ai quali è stato somministrato Gardasil sono stati:
1) 1-5 giorni dopo la vaccinazione: dolore 83.9% (48.6% con placebo), rigonfiamento 25.4% (7.3% con placebo), eritema 24.6% (12.1% con placebo), prurito 3.1% (0.6% con placebo);
2) 1-15 giorni dopo la vaccinazione: febbre 10.3% (8.6% con placebo), nausea 4.2% (4.1% con placebo), capogiri 2.8% (2.6% con placebo);

Gravi reazioni avverse
Un totale di 102 soggetti su 21.464 che hanno ricevuto Gardasil e placebo ha riportato un grave evento avverso 1-15 giorni dopo la vaccinazione:

- cefalea 0.03% (0.02% con placebo);
- gastroenterite 0.03% (0.01% con placebo);
- appendicite 0.02% (0.01% con placebo);
- malattia infiammatoria pelvica 0.02% (0.01% con placebo).

E’ stato riportato un caso di broncospasmo e due casi di asma.

Mortalità
Tra i partecipanti agli studi clinici (21.464 soggetti) ci sono stati 17 casi ad esito fatale. Gli eventi riportati erano in linea con gli eventi attesi nella popolazione sana.
La più comune causa di morte è stato l’incidente con veicoli a motore (4 soggetti che hanno ricevuto Gardasil e 3 placebo), seguito da overdose/suicidio (1 soggetto con Gardasil e 2 con placebo) ed embolia polmonare/trombosi venosa profonda (1 soggetto con Gardasil e 1 con placebo).
Inoltre, ci sono stati due casi di sepsi, 1 caso di tumore al pancreas e 1 caso di aritmia nel gruppo trattato con Gardasil e 1 caso di asfissia nel gruppo placebo.

Disordini autoimmuni sistemici
Negli studi clinici i soggetti sono stati valutati per nuove condizioni mediche che si sono presentate nel corso di un periodo osservazionale di 4 anni.
Nel gruppo Gardasil sono stati segnalati: 1 caso di artrite giovanile, 2 casi di artrite reumatoide, 5 casi di artrite ed 1 caso di artrite reattiva.
Di contro, nel gruppo placebo sono stati osservati: 1 caso di lupus eritematoso sistemico e 2 casi di artrite.

Fonte: 1) FDA, 2007: 2 ) EMEA, 2007


http://www.disinformazione.it

01/08/2008 Archivio vaccinazione anti-HPV per le ragazze